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2018
04-16

三维处理疾病:超级计算机帮助解码RNA结构


治愈癌症,艾滋病毒和其他顽固疾病已经回避了几代人最聪明的头脑。但随着超级计算机 - 计算系统,可以计算,分析和可视化大量的数据 - 研究人员正在争取更好的治疗和治愈的腿。美国国家癌症研究所(NCI)的研究人员正在美国能源部(DOE)的阿贡国家实验室(Argonne National Laboratory)使用超级计算机,通过加强我们对从根本上涉及健康和疾病的生物聚合物RNA的理解来推动疾病研究。

上图:用超级计算机Mira运行的计算机程序RS3D计算的腺嘌呤核糖开关RNA的三维结构。像腺嘌呤核糖开关那样的RNA是在所有人类细胞中发现的生物结构;他们帮助控制基因表达的方式和时间。其中一些结构与癌症和其他疾病有关,并且通过使用RS3D了解更多关于它们的信息,研究人员可以更好地了解相关疾病如何演变,从而导致更好的治疗或治愈。 (阿贡国家实验室Wei Jiang的图片;国家癌症研究所的Yuba Bhandari和Yun-Xing Wang)

与阿贡领导计算机构(ALCF)的工作人员合作,研究人员完善了一项技术, D序列的RNA结构。这种方法依赖于被称为RS3D和Mira的计算机程序 - 世界上第九快的超级计算机 - 为研究人员研究癌症和其他疾病提供了可用于推进计算机辅助药物设计和开发的相关RNA的结构性见解。 RNA不仅作为蛋白质制造的DNA解释信使起作用,而且在调节基因表达 - 例如何时,何处以及如何有效地表达基因方面起着多方面的作用。出于这个原因,研究人员正在积极寻求理解新型RNA序列的功能。为了获得完整的图像,他们需要了解RNA的生物活性形式,这些形式反映在RNA序列创建后折叠成的复杂3-D结构中。 “我们已经知道了RNA的基本化学组分,以及它们是如何组成的,但是我们不知道的是他们所采用的构象结构,”阿贡领导计算机构的研究员姜江说。项目中的计算线索。他说:“获得真正的功能结构,这是三维结构,很难做实验,因为RNA聚合物太灵活了。 “这就是为什么我们要依靠计算机模拟。模拟可用于探索数百或数千种可能的构象状态,最终将我们引向最可能的3-D结构。“27337168

计算机程序RS3D由美国国家癌症研究所研究小组开发,由研究员云星王和博士后Yuba Bhandari,并由ALCF的研究人员对Mira进行了优化;江在扩展RS3D代码在Mira的一大部分上运行起到了核心作用,这大大提高了它的性能。

作为输入,RS3D使用已知的RNA序列信息和来自小角度X射线散射的实验数据,该技术基于X射线时产生的散射图案提供重要的结构信息,例如粒度和形状光束被施加到目标样本。使用这些输入,RS3D输出RNA的拓扑结构的低分辨率3-D图像,提供最可能的折叠模式。

“由于RNA的生物活性形式是一种三维结构,从理解RNA的一级结构和二维布局到理解三维形式是一个很大的垫脚石,给了我们很多有关生物功能的有用信息“,该项目的领导人之一Bhandari说。 “了解结构基础为进一步研究各种疾病中的分子相互作用和生物学途径奠定了基础”。

研究人员使用它来计算18种RNA聚合物的三维结构,其结构已知,验证了他们的技术。这些选择的RNA折叠成各种代表常见折叠结构的结构。 此外,研究人员使用R3SD以及在Advanced Photon Source的Argonne的同步加速器光源记录的实验数据来计算腺嘌呤核糖开关(一种已知用于调节基因表达的RNA结构)的结构。

“这项技术的独特和有利的特点之一是它是完全自动的,这意味着它不需要用户输入一个初始的三维结构模板的工作。这与其他执行类似计算的方法不同。“Bhandari说。 “这有助于我们消除可能通过模板引入的任何潜在限制或偏见,并使整个方法更易于应用。”

研究人员正在发表他们的技术;此后,将向研究人员提供源代码。在题目为“使用小角度X射线散射建模RNA拓扑结构”的文章中提供了他们的计算工作的简要概述,发表在 Methods 中。

来源:ANL